Παράγοντας νέκρωσης όγκου

Παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF): προσδιορισμός του TNF; Τιμή TNF; θεραπεία με αντι-TNF φάρμακα. επιστροφή ασφαλείας για υψηλότερη απόδοση

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) - (TNF-άλφα ή καχεκτίνη), είναι μια μη γλυκοσυλιωμένη πρωτεΐνη. Το όνομα του TNF προέρχεται από την αντικαρκινική του δραστηριότητα.

Υπάρχοντα:

  • Ο TNF συντίθεται από ενεργοποιημένους μακροφάγους και έχει κυτταροτοξικά, ανοσορυθμιστικά και αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.
  • Ο TNF εμπλέκεται στην αντιική, αντινεοπλασματική και ανοσομόσχευση.
  • Για ορισμένους όγκους, ο TNF έχει κυτταροστατικό και κυτταρολυτικό αποτέλεσμα.
  • Ο TNF διεγείρει μακροφάγα.
  • Σε υψηλή συγκέντρωση, ο TNF είναι ικανός να βλάψει τα ενδοθηλιακά κύτταρα και να αυξήσει τη μικροαγγειακή διαπερατότητα, ενεργοποιώντας το σύστημα αιμόστασης και το συμπλήρωμα, ακολουθούμενο από τη συσσώρευση ουδετερόφιλων και σχηματισμού ενδοαγγειακών μικροθρομβωμάτων (σύνδρομο DIC).
  • Ο TNF επηρεάζει το μεταβολισμό των λιπιδίων, την πήξη, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ενδοθηλιακή υγεία, καθώς και ορισμένες άλλες λειτουργίες.
  • Ο TNF καταστέλλει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων και ρυθμίζει μια σειρά μεταβολικών διεργασιών, καθώς και τη δραστηριότητα της ανοσολογικής απόκρισης σε μολυσματικούς παράγοντες, η οποία αποτρέπει την ανεξέλεγκτη χρήση φαρμάκων κατά του TNF και εγείρει ερωτήματα σχετικά με την ασφάλειά τους.
Σχήμα: Ο μηχανισμός ανάπτυξης διαταραχών της κάθαρσης των βλεννογόνων στη ΧΑΠ με ​​τη συμμετοχή του TNF-άλφα

Ποιοι είναι οι μηχανισμοί δράσης κατά του όγκου TNF:

  • Ο TNF έχει στοχευμένη επίδραση σε κακοήθη κύτταρα μέσω υποδοχέων TNF, προκαλώντας προγραμματισμένο θάνατο κυττάρου ή καταστέλλοντας τη διαδικασία διαίρεσης. διεγείρει επίσης την παραγωγή αντιγόνων στο προσβεβλημένο κύτταρο.
  • διεγείρει «αιμορραγική» νέκρωση όγκου (θάνατος καρκινικών κυττάρων).
  • μπλοκάρισμα της αγγειογένεσης - καταστολή της ανάπτυξης καρκινικών αγγείων, βλάβη στα αγγεία όγκου χωρίς βλάβη των υγιών αγγείων.

Χαρακτηριστικά του αντικαρκινικού αποτελέσματος του TNF:

  • Ο TNF δεν επηρεάζει όλα τα καρκινικά κύτταρα. κύτταρα ανθεκτικά στην κυτταροτοξική δράση παράγουν τα ίδια ενδογενή TNF και ενεργό πυρηνικό παράγοντα μεταγραφής NF-kB.
  • ένας αριθμός κυττάρων εμφανίζει μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση του TNF, η συνδυασμένη χρήση των κυτοκινών TNF και IFN-γάμμα σε πολλές περιπτώσεις δίνει πολύ πιο έντονο αποτέλεσμα από ό, τι όταν θεραπεύεται με ένα από αυτά τα φάρμακα.
  • Ο TNF δρα σε κύτταρα όγκου που είναι ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία και η θεραπεία με TNF σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μπορεί να σκοτώσει αποτελεσματικά τα προσβεβλημένα κύτταρα.


Διαγνωστικά:

Το περιεχόμενο TNF μειώνεται σε:
Το περιεχόμενο TNF αυξάνεται σε:
Μελέτη:
  • πρωτογενείς και δευτερογενείς ανοσοανεπάρκειες ·
  • AIDS;
  • σοβαρές ιογενείς λοιμώξεις
  • σοβαρά εγκαύματα, τραυματισμοί
  • θεραπεία με κυτταροστατικά, ανοσοκατασταλτικά, κορτικοστεροειδή.
  • Σύνδρομο DIC;
  • σήψη;
  • μεταδοτικές ασθένειες;
  • αλλεργικές και αυτοάνοσες ασθένειες
  • κρίση απόρριψης δωρητή οργάνων στους παραλήπτες ·
  • ογκολογικές ασθένειες.
Προετοιμασία για τη μελέτη: το πρωί με άδειο στομάχι
Υλικό: ορός
Μέθοδος: ELISA
Συσκευή - Microlab Star ELISA.
Κανονικό: έως 87 pkg / ml
Τιμές αναφοράς: 0 - 8,21 pg / ml.

Ερμηνεία δεδομένων
Αυξημένη συγκέντρωσηΜειωμένη συγκέντρωση
  1. Σήψη (το περιεχόμενο μπορεί να είναι φασικό - αύξηση στην αρχή και μείωση της σοβαρής παρατεταμένης λοίμωξης λόγω της εξάντλησης των αμυντικών μηχανισμών).
  2. Σηπτικό σοκ.
  3. Σύνδρομο DIC.
  4. Αλλεργικές ασθένειες.
  5. Αρχική περίοδος μολυσμένων με HIV.
  6. Ευσαρκία.
  7. Στην οξεία περίοδο διαφόρων λοιμώξεων.
  1. Σοβαρές και παρατεταμένες ιογενείς λοιμώξεις.
  2. Ογκολογικές ασθένειες.
  3. AIDS.
  4. Δευτερογενείς καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας.
  5. Τραυματισμοί, εγκαύματα (σοβαρές).
  6. Μυοκαρδίτιδα.
  7. Λήψη φαρμάκων: ανοσοκατασταλτικά, κυτταροστατικά, κορτικοστεροειδή.

Πόσο σημαντική είναι η λειτουργία TNF στο ανθρώπινο σώμα?

Ο TNF παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική προστασία του ανθρώπινου σώματος έναντι λοιμώξεων και στον έλεγχο της ανάπτυξης όγκων. Με βάση δεδομένα για 3.500 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντισώματα κατά του TNF (Infliximab - Remicade και Adalimumab - Humira), η μελέτη έδειξε ότι η αναστολή του TNF αύξησε σε αυτούς τους ασθενείς την ανάπτυξη σοβαρών λοιμώξεων κατά 2 φορές και την ανάπτυξη όγκων κατά 3,3 φορές.


Διακρίνονται οι ακόλουθοι μηχανισμοί επιρροής του TNF:

  1. Κυτταροτοξική επίδραση τόσο στα καρκινικά κύτταρα όσο και στα κύτταρα που επηρεάζονται από ιούς.
  2. Διεγείρει το σχηματισμό άλλων δραστικών ουσιών - λευκοτριενίων, προσταγλανδινών, θρομβοξάνης.
  3. Έχει ανοσορρυθμιστικό και αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα (όταν ενεργοποιούνται μακροφάγοι και ουδετερόφιλα).
  4. Αυξημένη διαπερατότητα μεμβράνης.
  5. Αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη (ένα αποτέλεσμα που οδηγεί στην ανάπτυξη υπεργλυκαιμίας, πιθανώς λόγω της αναστολής της δραστηριότητας της κινάσης τυροσίνης υποδοχέα ινσουλίνης, καθώς και της διέγερσης της λιπόλυσης και της αύξησης της συγκέντρωσης των ελεύθερων λιπαρών οξέων).
  6. Βλάβη στο αγγειακό ενδοθήλιο και αυξημένη διαπερατότητα των τριχοειδών.
  7. Ενεργοποίηση του συστήματος αιμόστασης.


Η τιμή του προσδιορισμού TNF:

Ο TNF παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση και την επιλογή θεραπείας για διάφορες παθολογίες: σηπτικό σοκ, αυτοάνοσες ασθένειες (ρευματοειδής αρθρίτιδα), ενδομητρίωση, ισχαιμική βλάβη του εγκεφάλου, σκλήρυνση κατά πλάκας, άνοια σε ασθενείς με AIDS, οξεία παγκρεατίτιδα, νευροπάθειες, αλκοολική ηπατική βλάβη και απόρριψη μοσχεύματος. Ο TNF θεωρείται ένας από τους σημαντικούς δείκτες βλάβης στο παρέγχυμα του ήπατος και, μαζί με άλλες κυτοκίνες, έχει διαγνωστική και προγνωστική αξία στη θεραπεία της ηπατίτιδας C.

Ένα αυξημένο επίπεδο TNF στο αίμα δείχνει σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Η επιδείνωση του βρογχικού άσθματος σχετίζεται επίσης με την αυξημένη παραγωγή TNF.

Ενδείξεις για το διορισμό μιας ανάλυσης για τον προσδιορισμό του επιπέδου του TNF:

  • Σε βάθος μελέτη της κατάστασης του ανοσοποιητικού σε περίπτωση σοβαρών οξέων, χρόνιων, μολυσματικών και αυτοάνοσων ασθενειών.
  • Ογκολογία.
  • Σοβαροί μηχανικοί τραυματισμοί και εγκαύματα.
  • Αθηροσκληρωτικές αλλοιώσεις των αγγείων του εγκεφάλου και της καρδιάς.
  • Ρευματοειδής αρθρίτιδα και κολλαγόνωση.
  • Χρόνια παθολογία των πνευμόνων.

Φλεγμονώδης δραστηριότητα CD4 Τ κυττάρων

Για ορισμένα βακτήρια (αιτιολογικοί παράγοντες φυματίωσης, λέπρας, πανούκλας), οι μακροφάγοι είναι ο «βιότοπος». Πιασμένος ως αποτέλεσμα της φαγοκυττάρωσης στα φαγολυοσώματα, τα παθογόνα προστατεύονται τόσο από τα αντισώματα όσο και από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα.

Με την καταστολή της δραστηριότητας των λυσοσωμικών ενζύμων, αυτά τα βακτήρια πολλαπλασιάζονται ενεργά μέσα στο κύτταρο και έτσι γίνονται η αιτία μιας οξείας μολυσματικής διαδικασίας. Δεν είναι τυχαίο ότι οι ασθένειες που αναφέρονται ως παράδειγμα ταξινομούνται ως ιδιαίτερα επικίνδυνες λοιμώξεις..

Σε αυτήν την μάλλον δύσκολη κατάσταση στο σώμα, ωστόσο, υπάρχουν δυνάμεις που εμποδίζουν την εξάπλωση των παθογόνων και σχετίζονται κυρίως με τα CD4 Τ κύτταρα φλεγμονής.

Η συμμετοχή αυτού του τύπου λεμφοκυττάρων στην οργάνωση της ανοσοαπόκρισης πραγματοποιείται μέσω της ενεργοποίησης των μακροφάγων. Οι ενεργοποιημένοι μακροφάγοι όχι μόνο αντιμετωπίζουν ενδοκυτταρικά παθογόνα, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις αποκτούν επιπλέον ιδιότητες που δεν σχετίζονται με αντιβακτηριακή δράση, για παράδειγμα, την ικανότητα να καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα.

Απαιτούνται δύο σήματα για την ενεργοποίηση των μακροφάγων

Το πρώτο από αυτά είναι η ιντερφερόνη-γάμμα (IF-γάμμα). Είναι η πιο χαρακτηριστική κυτοκίνη που παράγεται από φλεγμονώδη CD4 Τ κύτταρα. Τα βοηθητικά Τ κύτταρα δεν εκκρίνουν αυτήν την κυτοκίνη και δεν μπορούν να ενεργοποιήσουν τους μακροφάγους με τον κανονικό τρόπο.

Το δεύτερο σήμα για ενεργοποίηση μακροφάγου είναι η επιφανειακή TNF-άλφα, η οποία επάγεται στην έκφραση αφού τα Τ-κύτταρα αναγνωρίσουν τη φλεγμονή του ανοσογόνου στη μεμβράνη του μακροφάγου. Τα αντισώματα TNF-άλφα ακυρώνουν το δεύτερο σήμα.

Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ενεργοποιούνται αμέσως μετά την αναγνώριση αντιγόνου, συνειδητοποιώντας την πιθανή ετοιμότητα της μοριακής συσκευής να καταστρέψει τα κύτταρα στόχους μέσω της διαδικασίας απόπτωσης ή νέκρωσης. Αντιθέτως, τα φλεγμονώδη CD4 Τ κύτταρα, αφού αναγνωρίσουν το αντιγόνο στην επιφάνεια των μακροφάγων, περνούν ώρες συνθέτοντας de novo διαμεσολαβητές που ενεργοποιούν τους μακροφάγους. Οι πρόσφατα συντεθειμένες κυτοκίνες, που συλλέγονται σε μικροσωματίδια, διεισδύουν σε μακροφάγους στη θέση επαφής με Τ κύτταρα. Αυτή η άμεση οδός, όπως στην περίπτωση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων, είναι η πιο οικονομική και λειτουργικά δικαιολογημένη, καθώς δεν επηρεάζει γειτονικά, μη μολυσμένα κύτταρα..

Σε μακροφάγα, ενεργοποιημένα με επαφή με φλεγμονώδη Τ κύτταρα και ως αποτέλεσμα της έκκρισης του IF-γάμμα, ξεκινούν ορισμένες βιοχημικές αλλαγές, οι οποίες παρέχουν σε αυτά τα κύτταρα ισχυρές αντιβακτηριακές ιδιότητες..

Σχήμα: Λειτουργική δράση φλεγμονωδών CD4 Τ κυττάρων. Οι μολυσμένοι μακροφάγοι είναι οι κύριοι στόχοι των CD4 Τ κυττάρων στη φλεγμονή. Ως αποτέλεσμα της αναγνώρισης του ανοσογόνου συμπλόκου σε μακροφάγα CD4, τα φλεγμονώδη Τ κύτταρα εκφράζουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-άλφα) στην επιφάνειά τους και ενισχύουν την παραγωγή ιντερφερόνης-γάμμα (IF-γάμμα). Η συνδυασμένη δράση των κυτοκινών παρέχει έναν πιο αποτελεσματικό σχηματισμό φαγολυοσωμάτων, τη συσσώρευση ριζών οξυγόνου και νιτρικού οξειδίου με βακτηριοκτόνες ιδιότητες, αύξηση της έκφρασης μορίων MHC τάξης II και αύξηση στην παραγωγή παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα. Αυτή η ενεργοποίηση βιοχημικών διεργασιών σε μακροφάγα όχι μόνο συμβάλλει στην ενδοκυτταρική καταστροφή βακτηρίων, αλλά επίσης καθορίζει την επιπρόσθετη συμπερίληψη των Τ κυττάρων στην ανοσοαπόκριση

Υπό τις συνθήκες αλληλεπίδρασης μακροφάγων με Τ-κύτταρα φλεγμονής, παρατηρείται μια πιο αποτελεσματική σύντηξη φαγοσωμάτων που έχουν εισβάλει σε βακτήρια με λυσοσώματα - οι κάτοχοι πρωτεολυτικών ενζύμων που καταστρέφουν ενδοκυτταρικά παθογόνα. Η διαδικασία της φαγοκυττάρωσης συνοδεύεται από τη λεγόμενη έκρηξη οξυγόνου - το σχηματισμό ριζών οξυγόνου και οξειδίου του αζώτου, που έχουν βακτηριοκτόνο δράση.

Υπό συνθήκες συν-διέγερσης με TNF-άλφα και IF-γάμμα, αυτή η διαδικασία είναι πολύ πιο ενεργή. Επιπλέον, ενεργοποιημένοι μακροφάγοι ενισχύουν την έκφραση MHC τάξης II μορίων και TNF-άλφα υποδοχέα, γεγονός που οδηγεί στην πρόσληψη επιπλέον αφελών Τ κυττάρων. Όλο αυτό το σύμπλεγμα γεγονότων παρέχει ένα αρκετά ισχυρό εμπόδιο έναντι ενδοκυτταρικών παθογόνων.

Τα φλεγμονώδη Τ-κύτταρα που αλληλεπιδρούν με τους μακροφάγους όχι μόνο ενισχύουν τις βιοχημικές διεργασίες ενδοακροφάγων, αλλά και οι ίδιοι ενεργοποιούνται και δρουν ως οργανωτές μιας πολυμερούς ανοσοαπόκρισης σε ένα αντιγόνο.

Η μολυσματική διαδικασία που προκαλείται από την αναπαραγωγή παθογόνων αντανακλά τον αγώνα μεταξύ δύο δυνάμεων - του ίδιου του παθογόνου και του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Για παράδειγμα, το παθογόνο παθογόνο Yersenia pestis έχει την ικανότητα να επάγει τη σύνθεση υψηλής πολυμερισμένης πρωτεΐνης Ι, η οποία αρχίζει να εκφράζεται στο κυτταρικό τοίχωμα σε όξινο ρΗ..

Η θεραπεία κατά του TNF χαρακτηρίζεται πραγματικά από αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών μολυσματικών διεργασιών;?

Ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης της φυματίωσης, είναι το κύριο αντικείμενο συζήτησης κατά τη συζήτηση της ασφάλειας των αναστολέων TNF. Προηγούμενες μελέτες θεραπείας κατά του TNF δεν αποκάλυψαν σημαντική αύξηση στην επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων, αν και βρέθηκαν στοιχεία που να δείχνουν αυτήν την πιθανότητα. Η ανάλυση δεδομένων από το Γερμανικό Βιολογικό Μητρώο αποκάλυψε διπλάσια αύξηση του κινδύνου σοβαρών λοιμώξεων. Σε μεταγενέστερες μελέτες, η εξάρτηση του βαθμού κινδύνου στο χρόνο παρέμεινε επίσης. Μία από τις πιθανές εξηγήσεις για αυτήν τη σχέση είναι η υπόθεση ότι ο βαθμός κινδύνου οφείλεται στη μείωση της δόσης των γλυκοκορτικοειδών με την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων κατά του TNF, στη μείωση της σοβαρότητας της νόσου, καθώς και στη μείωση του αριθμού των ευπαθών ασθενών (σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, εμφανίστηκαν λοιμώξεις νωρίς, στην αρχή της θεραπείας, ως αποτέλεσμα της οποίας ακύρωσαν τη θεραπεία, λόγω της οποίας η θεραπεία συνεχίστηκε μόνο σε μια ομάδα ασθενών με χαμηλό κίνδυνο μόλυνσης).

Σε μια μελέτη των Grijalva et al. Η απόλυτη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων στη συγκριτική ομάδα ασθενών ήταν πολύ υψηλότερη από ότι σε άλλες μελέτες ασθενών που έλαβαν φάρμακα που τροποποιούν την πορεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Αντενδείξεις:
Η θεραπεία κατά του TNF δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε εξασθενημένους ασθενείς, καθώς και σε εκείνους που είχαν μολυσματική ασθένεια. Και στις δύο αυτές περιπτώσεις, έχουν υψηλό κίνδυνο μόλυνσης.

Η αντικαρκινική επίδραση του TNF αυξάνεται με το συνδυασμό TNF με IFN-γάμμα

Ο κατασκευασμένος συντελεστής νέκρωσης α-όγκου πρωτεΐνης σύντηξης-θυμοσίνης-α1 (TNF-T) έχει ισχυρό ανοσοδιεγερτικό αποτέλεσμα. Όσον αφορά το φάσμα και τη δράση δράσης σε καρκινικά κύτταρα, ο TNF-T δεν είναι κατώτερος από, και σε ορισμένους όγκους είναι ανώτερος από τον ανθρώπινο TNF. Ταυτόχρονα, το TNF-T έχει 100 φορές χαμηλότερη συνολική τοξικότητα από το TNF, το οποίο επιβεβαιώνεται από κλινικές δοκιμές στο Ν.Ν. N.N. Blokhin (Μόσχα) και N.N. Ν. Ν. Πέτροβα (Αγία Πετρούπολη). Για πρώτη φορά στον κόσμο, η κλινική επιβεβαίωσε ότι η προσθήκη θυμοσίνης-α1 στον TNF μείωσε τη συνολική τοξικότητά της και της έδωσε νέες ιδιότητες.

Παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα

Παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα στον λιπώδη ιστό [επεξεργασία | επεξεργασία κωδικού]

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α) είναι ένα πεπτίδιο που ασκεί τα αποτελέσματά του μέσω των διαλυτών υποδοχέων του παράγοντα νέκρωσης όγκου-άλφα τύπου Ι και II. Στον λιπώδη ιστό, ο παράγοντας εκφράζεται τόσο από τα λιποκύτταρα όσο και από τα προ-λιποκύτταρα.

Σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, η έκκριση του δεν εξαρτάται από τα τοπογραφικά χαρακτηριστικά του λιπώδους ιστού, αν και ταυτόχρονα υπάρχουν έργα που δείχνουν την κυρίαρχη έκκριση του παράγοντα νέκρωσης όγκου-TNF-α, είτε σπλαχνικού είτε υποδόριου λιπώδους ιστού.

Ο ΤΝΡ-α ασκεί τα αποτελέσματά του μέσω αλληλεπίδρασης με διαλυτούς υποδοχείς των τύπων Ι και II, καθώς και μεμβρανικούς υποδοχείς. Αυτοί οι υποδοχείς διαφοροποιούνται με κατανομή σε κύτταρα και ιστούς, καθώς και έκφραση, που ρυθμίζονται από διάφορους μηχανισμούς..

Μέχρι σήμερα, η αλληλεπίδραση και η σημασία διαφόρων τύπων υποδοχέων ΤΝΡ-α δεν έχουν τεκμηριωθεί με ακρίβεια. Υποτίθεται ότι και οι δύο διαλυτοί υποδοχείς χρησιμεύουν στην εξουδετέρωση ενός παράγοντα που δεν σχετίζεται άμεσα με τους υποδοχείς μεμβράνης.

Όπως δείχνεται in vitro, οι διαλυτοί υποδοχείς συνδέουν τον TNF-α και αναστέλλουν τη βιολογική του δράση ανταγωνιζόμενοι τους υποδοχείς του TNF-α που συνδέονται με μεμβράνη. Υπάρχουν αναφορές ότι οι διαλυτοί υποδοχείς συμβάλλουν στη σταθεροποίηση του πεπτιδίου. Όσον αφορά τους υποδοχείς παράγοντα που σχετίζονται με τη μεμβράνη, θεωρείται ότι είναι απαραίτητοι για την εφαρμογή των επιδράσεων του ΤΝΡ-α και είναι σημαντικοί στην ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη που προκαλείται από τον ΤΝΡ-α και μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Ωστόσο, η σχετική συμβολή τόσο των διαλυτών όσο και των μεμβρανικών υποδοχέων στην πραγματοποίηση των επιδράσεων του ΤΝΡ-α και των μηχανισμών της αλληλεπίδρασής τους εξακολουθεί να είναι ασαφής. Τα λιποκύτταρα εκφράζουν και τους δύο τύπους υποδοχέων TNF-α.

Εφέ TNF-α. Η περιεκτικότητα του TNF-α στη γενική κυκλοφορία είναι χαμηλότερη από τη συγκέντρωσή του στον λιπώδη ιστό, γεγονός που υποδεικνύει την αυτο- και παρακρινική παρά τις ενδοκρινικές ιδιότητες του TNF-α.

Στον λιπώδη ιστό, ο ΤΝΡ-α επηρεάζει τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων, ασκώντας ανασταλτική επίδραση στην έκφραση παραγόντων μεταγραφής που εμπλέκονται στην λιπογένεση και τη λιπογένεση. Υποτίθεται επίσης ότι ο ΤΝΡ-α μπορεί να επηρεάσει την απόπτωση των προ- και λιποκυττάρων.

Πιστεύεται ότι ο TNF-α έχει κυρίως αποτελέσματα αυτο- και παρακρινών και έχει μεγάλη σημασία για την ανάπτυξη αντοχής στην ινσουλίνη κυρίως στον λιπώδη ιστό. Υπό την επιρροή της, μειώνεται η δραστικότητα της κινάσης τυροσίνης του υποδοχέα ινσουλίνης, αυξάνεται η φωσφορυλίωση της σερίνης του υποστρώματος του υποδοχέα ινσουλίνης 1. μειώνεται η έκφραση του GLUT-4 σε λιπώδη και μυϊκούς ιστούς. Μέσω της ενεργοποίησης της ευαίσθητης στην ορμόνη λιπάσης στα λιποκύτταρα, ο ΤΝΡ-α διεγείρει τη λιπόλυση και επίσης αναστέλλει τη δράση της λιπάσης λιποπρωτεΐνης. Επηρεάζοντας το ρυθμό λιπόλυσης στα λιποκύτταρα, αυτή η κυτοκίνη μπορεί επίσης να συμβάλει στην ανάπτυξη αντοχής στην ινσουλίνη..

Ο TNF-α μεταβάλλει την έκφραση ενός αριθμού παραγόντων που εκκρίνονται λιποκύτταρα όπως η αδιπονεκτίνη, η ιντερλευκίνη-6 (IL-6), η λεπτίνη και ο αναστολέας ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (ΡΑΙ-1).

Στο ήπαρ, ο TNF-α καταστέλλει την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στην απορρόφηση και το μεταβολισμό της γλυκόζης, την οξείδωση των λιπαρών οξέων. αυξάνει την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στη de novo σύνθεση χοληστερόλης και λιπαρών οξέων.

Ο TNF-α έχει άμεση ανασταλτική επίδραση στην έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών και της δραστικότητας της δεϊδινάσης στον θυρεοειδή αδένα. Η έκφραση του TNF-α αυξάνεται στην παχυσαρκία και συσχετίζεται θετικά με τη μάζα του λιπώδους ιστού και την αντίσταση στην ινσουλίνη.

Παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα

Ίδρυμα Wikimedia. 2010.

Δείτε τι είναι ο "παράγοντας νέκρωσης όγκου" σε άλλα λεξικά:

παράγοντας νέκρωσης όγκου - Μια κυτοκίνη που παράγεται από πολλούς τύπους κυττάρων που προκαλεί λύση των καρκινικών κυττάρων και σχετίζεται με την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στην καταπολέμηση αυτής της νόσου [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Θέματα βιοτεχνολογίας EN… Οδηγός τεχνικού μεταφραστή

Πρόχειρο: παράγοντας νέκρωσης όγκου - Αρχείο: TNFa Crystal Structure.rsh.png Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) είναι μία από τις κύριες προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες, ο κύριος εκπρόσωπος της υπεροικογένειας TNF (TNF Superfamily). Οι κύριες λειτουργίες του παράγοντα νέκρωσης όγκου...... Wikipedia

ΜΕΤΡΑ ΟΣΤΩΝ, ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΟ - μέλι. Οι οστικές μεταστάσεις διαφόρων όγκων εμφανίζονται πολύ συχνότερα από τους πρωτογενείς όγκους. Τις περισσότερες φορές, τα καρκινώματα του μαστού, του πνεύμονα, του προστάτη, της ουροδόχου κύστης, του θυρεοειδούς αδένα και των νεφρών μεταστάσεις στο οστό. 80%...... Εγχειρίδιο ασθενειών

Όγκοι - όγκοι. Περιεχόμενα: I. Κατανομή του Ο. στο ζωικό βασίλειο.....44 6 II. Στατιστικές 0,44 7 III. Διαρθρωτικά και fnkts. χαρακτηριστικό γνώρισμα. 449 IV. Παθογένεση και αιτιολογία. 469 V. Ταξινόμηση και ονοματολογία. 478 V....... Μεγάλη ιατρική εγκυκλοπαίδεια

TNF - Δομή TNF Παράγοντας νέκρωσης όγκου Legend Symbol (s)... Wikipedia

Phagocyte - Mick... Wikipedia

Το εμβόλιο για τον καρκίνο του William Coley - Το εμβόλιο για τον καρκίνο του William Coley είναι ένα εμβόλιο που βασίζεται στα βακτήρια Streptococcus pyogenes group A και Serratia marcescens, το οποίο δημιουργήθηκε στα τέλη του 19ου αιώνα από τον Αμερικανό ογκολόγο ογκολόγο William Coley [en] (1862 1936) για τη θεραπεία ανθρώπων...... Wikipedia

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια - Σχηματική αναπαράσταση του πνευμονικού ιστού στην υγεία και στη ΧΑΠ ICD 10... Wikipedia

Θεραπευτική αγγειογένεση - Ο όρος Θεραπευτική αγγειογένεση, (που ονομάζεται επίσης βιολογική μετατόπιση) περιγράφει την τακτική της διέγερσης του σχηματισμού νέων αιμοφόρων αγγείων για τη θεραπεία ή την πρόληψη παθολογικών καταστάσεων που χαρακτηρίζονται από μείωση αυτής της λειτουργίας....... Wikipedia

ΧΑΠ - Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Σχηματική αναπαράσταση του πνευμονικού ιστού σε φυσιολογικές συνθήκες και σε ΧΑΠ ICD 10 J44. ICD 9... Βικιπαίδεια

Παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF): ρόλος στο σώμα, προσδιορισμός στο αίμα, χορήγηση με τη μορφή φαρμάκων

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF) είναι μια εξωκυτταρική πρωτεΐνη που ουσιαστικά απουσιάζει στο αίμα ενός υγιούς ατόμου. Αυτή η ουσία αρχίζει να παράγεται ενεργά στην παθολογία - φλεγμονή, αυτοανοσοποίηση, όγκοι.

Στη σύγχρονη βιβλιογραφία, μπορείτε να βρείτε τον χαρακτηρισμό του ως TNF και TNF-άλφα. Το τελευταίο όνομα θεωρείται παρωχημένο, αλλά εξακολουθεί να χρησιμοποιείται από ορισμένους συγγραφείς. Εκτός από το άλφα-TNF, υπάρχει μια άλλη μορφή αυτού - βήτα, που σχηματίζεται από λεμφοκύτταρα, αλλά πολύ πιο αργή από την πρώτη - για αρκετές ημέρες.

Ο TNF παράγεται από κύτταρα αίματος - μακροφάγα, μονοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, καθώς και από την ενδοθηλιακή επένδυση των αιμοφόρων αγγείων. Όταν ένα ξένο πρωτεΐνη-αντιγόνο (μικροοργανισμός, η τοξίνη του, προϊόντα ανάπτυξης όγκων) εισέρχεται στο σώμα, ο TNF φτάνει τη μέγιστη συγκέντρωσή του μέσα στις πρώτες 2-3 ώρες.

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου δεν βλάπτει τα υγιή κύτταρα, αλλά ταυτόχρονα έχει ισχυρό αντικαρκινικό αποτέλεσμα. Για πρώτη φορά, μια τέτοια επίδραση αυτής της πρωτεΐνης αποδείχθηκε σε πειράματα σε ποντίκια, στα οποία παρατηρήθηκε παλινδρόμηση όγκου. Από αυτή την άποψη, η πρωτεΐνη πήρε το όνομά της. Μετέπειτα μελέτες έδειξαν ότι ο ρόλος του TNF δεν περιορίζεται στη λύση των καρκινικών κυττάρων, η δράση του είναι πολύπλευρη, συμμετέχει όχι μόνο στις αντιδράσεις στην παθολογία, αλλά είναι επίσης απαραίτητη για ένα υγιές σώμα. Ταυτόχρονα, όλες οι λειτουργίες αυτής της πρωτεΐνης και η πραγματική της ουσία εγείρουν πολλά ερωτήματα..

Ο κύριος ρόλος του TNF είναι η συμμετοχή σε φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αντιδράσεις. Αυτές οι δύο διαδικασίες είναι στενά συνδεδεμένες και δεν μπορούν να διακριθούν. Σε όλα τα στάδια του σχηματισμού της ανοσοαπόκρισης και της φλεγμονής, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου δρα ως μία από τις κύριες ρυθμιστικές πρωτεΐνες. Στους όγκους, τόσο φλεγμονώδεις όσο και ανοσολογικές διεργασίες, που "ελέγχονται" από κυτοκίνες, εμφανίζονται επίσης ενεργά..

Οι κύριες βιολογικές επιδράσεις του TNF είναι:

  • Συμμετοχή σε ανοσολογικές αντιδράσεις.
  • Ρύθμιση της φλεγμονής;
  • Επίδραση στη διαδικασία της αιματοποίησης.
  • Κυτταροτοξική δράση;
  • Εφέ εσωτερικού συστήματος.

Όταν τα μικρόβια, οι ιοί, οι ξένες πρωτεΐνες εισέρχονται στο σώμα, ενεργοποιείται η ανοσία. Ο TNF προάγει την αύξηση του αριθμού των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, την κίνηση των ουδετερόφιλων στην εστία της φλεγμονής, την «προσκόλληση» ουδετερόφιλων, λεμφοκυττάρων, μακροφάγων στην εσωτερική επένδυση των αιμοφόρων αγγείων στη θέση της φλεγμονής. Η αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας στη ζώνη ανάπτυξης της φλεγμονώδους απόκρισης είναι επίσης αποτέλεσμα της δράσης του TNF..

Επίδραση του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) στα κύτταρα του σώματος

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου επηρεάζει την αιματοποίηση. Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των ερυθροκυττάρων, των λεμφοκυττάρων και των κυττάρων της λευκής γραμμής αιματοποίησης, αλλά εάν η αιματοποίηση καταστέλλεται για οποιονδήποτε λόγο, τότε ο TNF θα τον διεγείρει. Πολλές δραστικές πρωτεΐνες, οι κυτοκίνες, έχουν προστατευτική δράση έναντι της ακτινοβολίας. Ο TNF έχει επίσης αυτά τα αποτελέσματα..

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου μπορεί να ανιχνευθεί όχι μόνο στο αίμα, στα ούρα, αλλά και στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, το οποίο υποδεικνύει την επίδραση του ενδοσυστήματος. Αυτή η πρωτεΐνη ρυθμίζει τη δραστηριότητα των νευρικών και ενδοκρινικών συστημάτων. Η βήτα μορφή του TNF έχει κυρίως τοπικό αποτέλεσμα και η άλφα μορφή της κυτοκίνης είναι υπεύθυνη για τις συστηματικές εκδηλώσεις ανοσίας, φλεγμονής και ρύθμισης του μεταβολισμού..

Ένα από τα πιο σημαντικά αποτελέσματα του TNF αναγνωρίζεται ως κυτταροτοξικό, δηλαδή η καταστροφή των κυττάρων, η οποία εκδηλώνεται πλήρως κατά την ανάπτυξη όγκων. Ο TNF δρα σε κύτταρα όγκου, προκαλώντας τον θάνατό τους λόγω της απελευθέρωσης ελεύθερων ριζών, ειδών αντιδραστικών οξυγόνων και νιτρικού οξειδίου. Δεδομένου ότι τα μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα σχηματίζονται σε οποιονδήποτε οργανισμό καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής, ο TNF είναι επίσης απαραίτητος για τους υγιείς ανθρώπους για την έγκαιρη και ταχεία εξουδετέρωση τους..

Η μεταμόσχευση οργάνων και ιστών συνοδεύεται από την τοποθέτηση ξένων αντιγόνων στο σώμα, ακόμη και αν το όργανο είναι το καταλληλότερο όσον αφορά ένα σύνολο συγκεκριμένων μεμονωμένων αντιγόνων. Η μεταμόσχευση συνοδεύεται συχνά από την ενεργοποίηση τοπικών φλεγμονωδών αντιδράσεων, οι οποίες βασίζονται επίσης στη δράση του TNF. Κάθε ξένη πρωτεΐνη διεγείρει την ανοσοαπόκριση και οι μεταμοσχευμένοι ιστοί δεν αποτελούν εξαίρεση.

Μετά τη μεταμόσχευση, μπορεί να ανιχνευθεί αύξηση της περιεκτικότητας σε κυτοκίνη στον ορό του αίματος, η οποία έμμεσα μπορεί να υποδηλώνει την έναρξη μιας αντίδρασης απόρριψης. Αυτό το γεγονός αποτελεί τη βάση της έρευνας για τη χρήση φαρμάκων - αντισωμάτων έναντι του TNF, ικανά να αναστέλλουν την απόρριψη των μεταμοσχευμένων ιστών..

Η αρνητική επίδραση των υψηλών συγκεντρώσεων του TNF εντοπίζεται σε σοβαρό σοκ στο πλαίσιο των σηπτικών καταστάσεων. Η παραγωγή αυτής της κυτοκίνης είναι ιδιαίτερα έντονη κατά τη μόλυνση με βακτήρια, όταν μια απότομη καταστολή της ανοσίας συνδυάζεται με καρδιακή, νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, που οδηγεί στο θάνατο των ασθενών.

Ο TNF είναι σε θέση να διασπάσει το λίπος και να απενεργοποιήσει ένα ένζυμο που εμπλέκεται στην αποθήκευση λιπιδίων. Μεγάλες συγκεντρώσεις της κυτοκίνης οδηγούν σε εξάντληση (καχεξία), γι 'αυτό ονομάστηκε επίσης καχεκτίνη. Αυτές οι διαδικασίες προκαλούν καχεξία καρκίνου και σπατάλη σε ασθενείς με μακροχρόνιες μολυσματικές ασθένειες..

Εκτός από τα καρκινικά κύτταρα, ο TNF καταστρέφει επίσης κύτταρα που προσβάλλονται από ιούς, παράσιτα και μύκητες. Η δράση του, μαζί με άλλες προφλεγμονώδεις πρωτεΐνες, προκαλεί αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος και τοπική διαταραχή της μικροκυκλοφορίας..

Εκτός από τις περιγραφόμενες ιδιότητες, ο TNF παίζει επίσης μια αναπληρωματική συνάρτηση. Μετά από βλάβη στο επίκεντρο της φλεγμονής και ενεργή ανοσοαπόκριση, οι θεραπευτικές διαδικασίες αυξάνονται. Ο TNF ενεργοποιεί το σύστημα πήξης του αίματος, λόγω του οποίου η ζώνη φλεγμονής οριοθετείται από τον μικροαγγειακό σύστημα. Οι μικροθρόμβοι αποτρέπουν την περαιτέρω εξάπλωση της λοίμωξης. Η ενεργοποίηση των ινοβλαστικών κυττάρων και η σύνθεσή τους από ίνες κολλαγόνου προάγει την επούλωση της βλάβης.

Προσδιορισμός του επιπέδου TNF και της αξίας του

Η εργαστηριακή έρευνα των επιπέδων TNF δεν είναι μια συνηθισμένη δοκιμή, αλλά αυτός ο δείκτης είναι πολύ σημαντικός σε ορισμένους τύπους παθολογίας. Ο προσδιορισμός TNF εμφανίζεται όταν:

  1. Συχνές και παρατεταμένες μολυσματικές και φλεγμονώδεις διεργασίες.
  2. Αυτοάνοσο νόσημα;
  3. Κακοήθεις όγκοι
  4. Έγκαυμα ασθένειας
  5. Τραυματισμοί;
  6. Ασθένειες κολλαγόνου, ρευματοειδής αρθρίτιδα.

Η αύξηση του επιπέδου των κυτοκινών μπορεί να χρησιμεύσει όχι μόνο ως διαγνωστικό, αλλά και ως προγνωστικό κριτήριο. Έτσι, στη σήψη, μια απότομη αύξηση του TNF παίζει θανατηφόρο ρόλο, οδηγώντας σε σοβαρό σοκ και θάνατο..

Για τη μελέτη, λαμβάνεται φλεβικό αίμα από τον ασθενή, πριν από την ανάλυση δεν επιτρέπεται να πίνει τσάι ή καφέ, επιτρέπεται μόνο συνηθισμένο νερό. Οποιοδήποτε φαγητό πρέπει να αποκλείεται για τουλάχιστον 8 ώρες.

Αύξηση του TNF στο αίμα παρατηρείται όταν:

  • Λοιμώδης παθολογία;
  • Σήψη;
  • Εγκαύματα
  • Αλλεργικές αντιδράσεις;
  • Αυτοάνοσες διαδικασίες ·
  • Πολλαπλή σκλήρυνση;
  • Μηνιγγίτιδα και εγκεφαλίτιδα βακτηριακής ή ιογενούς φύσης.
  • Σύνδρομο DIC;
  • Αντιδράσεις μοσχεύματος έναντι ξενιστή.
  • Ψωρίαση;
  • Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1;
  • Μυέλωμα και άλλοι όγκοι του συστήματος αίματος.
  • Αποπληξία.

Εκτός από την αύξηση, είναι δυνατή η μείωση του επιπέδου του TNF, διότι κανονικά θα έπρεπε να υπάρχει, αν και σε ελάχιστες ποσότητες, για τη διατήρηση της υγείας και της ανοσίας. Η μείωση της συγκέντρωσης TNF είναι τυπική για:

  1. Σύνδρομα ανοσοανεπάρκειας
  2. Καρκίνος των εσωτερικών οργάνων
  3. Ορισμένα φάρμακα - κυτταροστατικά, ανοσοκατασταλτικά, ορμόνες.

TNF στη φαρμακολογία

Η ποικιλία των βιολογικών αντιδράσεων που μεσολαβεί από τον TNF προκάλεσε έρευνα στον τομέα της κλινικής χρήσης φαρμάκων παράγοντα νέκρωσης όγκων και των αναστολέων του. Τα πιο υποσχόμενα είναι αντισώματα που μειώνουν την ποσότητα του TNF σε σοβαρές ασθένειες και αποτρέπουν θανατηφόρες επιπλοκές, καθώς και μια ανασυνδυασμένη συνθετική κυτοκίνη που συνταγογραφείται για καρκινοπαθείς..

Παρασκευάσματα αναλόγων του ανθρώπινου παράγοντα νέκρωσης όγκων χρησιμοποιούνται ενεργά στην ογκολογία. Για παράδειγμα, αυτή η θεραπεία, μαζί με την τυπική χημειοθεραπεία, είναι πολύ αποτελεσματική κατά του καρκίνου του μαστού και ορισμένων άλλων όγκων..

Οι αναστολείς TNF-άλφα έχουν αντιφλεγμονώδη δράση. Με την ανάπτυξη της φλεγμονής, δεν χρειάζεται να συνταγογραφούνται αμέσως φάρμακα αυτής της ομάδας, διότι για ανάκαμψη, το ίδιο το σώμα πρέπει να περάσει από όλα τα στάδια της φλεγμονώδους διαδικασίας, να σχηματίσει ανοσία και να εξασφαλίσει επούλωση.

Η πρώιμη καταστολή των φυσικών αμυντικών μηχανισμών είναι γεμάτη επιπλοκές, επομένως οι αναστολείς του TNF ενδείκνυνται μόνο σε περίπτωση υπερβολικής, ανεπαρκούς απόκρισης, όταν το σώμα δεν είναι σε θέση να ελέγξει τη μολυσματική διαδικασία.

Τα φάρμακα αναστολέα TNF - remicade, enbrel - συνταγογραφούνται για ρευματοειδή αρθρίτιδα, νόσο του Crohn σε ενήλικες και παιδιά, ελκώδη κολίτιδα, σπονδυλοαρθρίτιδα, ψωρίαση. Κατά κανόνα, αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται στην αναποτελεσματικότητα της τυπικής θεραπείας με ορμόνες, κυτταροστατικά, αντικαρκινικούς παράγοντες, σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντενδείξεων σε φάρμακα άλλων ομάδων.

Τα αντισώματα έναντι του TNF (infliximab, rituximab) καταστέλλουν την υπερβολική παραγωγή TNF και ενδείκνυνται σε σήψη, ειδικά με τον κίνδυνο σοκ, και σε περίπτωση σοκ, μειώνουν τη θνησιμότητα. Αντισώματα έναντι κυτοκινών μπορούν να συνταγογραφηθούν σε περίπτωση μακροχρόνιων μολυσματικών ασθενειών με καχεξία.

Η θυμοσίνη-άλφα (θυμακτίδιο) ταξινομείται ως ανοσοδιαμορφωτικός παράγοντας. Συνταγογραφείται για ασθένειες με μειωμένη ανοσία, μολυσματική παθολογία, σήψη, για την ομαλοποίηση της αιματοποίησης μετά από ακτινοβολία, για λοίμωξη HIV, σοβαρές μετεγχειρητικές μολυσματικές επιπλοκές.

Η θεραπεία με κυτοκίνη είναι μια ξεχωριστή κατεύθυνση στη θεραπεία της ογκοπαθολογίας, η οποία εξελίσσεται από τα τέλη του περασμένου αιώνα. Τα παρασκευάσματα κυτοκίνης παρουσιάζουν υψηλή απόδοση, αλλά η ανεξάρτητη χρήση τους δεν δικαιολογείται. Το καλύτερο αποτέλεσμα είναι δυνατό μόνο με μια ολοκληρωμένη προσέγγιση και συνδυασμένη χρήση κυτοκινών, φαρμάκων χημειοθεραπείας και ακτινοβολίας.

Τα φάρμακα που βασίζονται στον TNF καταστρέφουν τον όγκο, εμποδίζουν την εξάπλωση μεταστάσεων και αποτρέπουν υποτροπές μετά την απομάκρυνση των νεοπλασμάτων. Όταν χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα με κυτταροστατικά, οι κυτοκίνες μειώνουν την τοξική τους επίδραση και την πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Επιπλέον, λόγω της ευεργετικής επίδρασης στο ανοσοποιητικό σύστημα, οι κυτοκίνες αποτρέπουν πιθανές μολυσματικές επιπλοκές κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας..

Μεταξύ TNF φάρμακα με αντικαρκινική δραστηριότητα, refnot και ingaron, που έχουν καταχωριστεί στη Ρωσία, χρησιμοποιούνται. Αυτοί είναι παράγοντες με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα κατά των καρκινικών κυττάρων, αλλά η τοξικότητά τους είναι τάξης μεγέθους χαμηλότερη από την κυτοκίνη που σχηματίζεται στο ανθρώπινο σώμα..

Το Refnot έχει άμεση καταστροφική επίδραση στα καρκινικά κύτταρα, αναστέλλει τη διαίρεσή τους και προκαλεί αιμορραγική νέκρωση όγκου. Η βιωσιμότητα του νεοπλάσματος σχετίζεται στενά με την παροχή αίματος και δεν μειώνει το σχηματισμό νέων αγγείων στον όγκο και ενεργοποιεί το σύστημα πήξης.

Μια σημαντική ιδιότητα του refnot είναι η ικανότητά του να ενισχύει την κυτταροτοξική δράση των φαρμάκων που βασίζονται στην ιντερφερόνη και σε άλλους αντινεοπλασματικούς παράγοντες. Έτσι, αυξάνει την αποτελεσματικότητα της κυταραβίνης, της δοξορουβικίνης και άλλων, λόγω των οποίων επιτυγχάνεται υψηλή αντικαρκινική δράση της συνδυασμένης χρήσης κυτοκινών και χημειοθεραπευτικών φαρμάκων..

Το Refnot μπορεί να συνταγογραφηθεί όχι μόνο για καρκίνο του μαστού, όπως αναφέρεται στις επίσημες συστάσεις για χρήση, αλλά και για άλλα νεοπλάσματα - καρκίνο του πνεύμονα, μελάνωμα, όγκοι του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες με τη χρήση κυτοκινών είναι λίγες σε αριθμό, συνήθως βραχυπρόθεσμη αύξηση της θερμοκρασίας, φαγούρα. Τα φάρμακα αντενδείκνυται σε περίπτωση ατομικής δυσανεξίας, για εγκύους και θηλάζουσες μητέρες..

Η θεραπεία με κυτοκίνη συνταγογραφείται αποκλειστικά από ειδικό, διότι η αυτοθεραπεία σε αυτήν την περίπτωση είναι αδιαμφισβήτητη και τα φάρμακα μπορούν να αγοραστούν μόνο με ιατρική συνταγή. Για κάθε ασθενή αναπτύσσεται ατομικό θεραπευτικό σχήμα και συνδυασμός με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες..

Βίντεο: διάλεξη για τη χρήση του παράγοντα νέκρωσης όγκων

Βίντεο: TNF στη θεραπεία του μελανώματος, διάλεξη

Συγγραφέας: ογκολόγος, ιστολόγος Goldenshlyuger N.I. [MD Meira Goldenshluger], (OICR, Τορόντο, Καναδάς), για το OncoLib.ru ©.

Παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα

TNF
Διαθέσιμες δομές
PDBΑναζήτηση ορθολόγων: PDBe RCSB
Λίστα κωδικών ID PDB
Αναγνωριστικά
ΨευδώνυμαTNF, DIF, TNF-άλφα, TNFA, TNFSF2, παράγοντας νέκρωσης όγκου, TNF-α, παράγοντας νέκρωσης όγκου, TNLG1F, παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα
Εξωτερικά αναγνωριστικάMGI: 104798 HomoloGene: 496 GeneCards: TNF
Τόπος γονιδίου (άντρας)
Χρ.Χρωμόσωμα 6 (ανθρώπινο)
Ομάδα6ρ21.33Ξεκίνα31575567 σελ.
το τέλος31578336 σελ.
Θέση γονιδίου (ποντίκι)
Χρ.Χρωμόσωμα 17 (ποντίκι)
Ομάδα17 Β1 | 17 18,59 εκΞεκίνα35199381 σελ.
το τέλος35202007 σελ.
Πρότυπο έκφρασης RNA
Περισσότερες εκφράσεις δεδομένων αναφοράς
Οντολογία γονιδίων
Μοριακή λειτουργία περιοχή δέσμευσης ρυθμιστικού DNA μεταγραφής
πρωτεϊνική σύνδεση
δέσμευση πρωτεάσης
Σύνδεση υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου
δραστικότητα κυτοκίνης
πανομοιότυπη σύνδεση πρωτεϊνών
Κυτταρικό συστατικό μεμβράνες
κυτταρική επιφάνεια
ακέραιο συστατικό μεμβράνης
ανακυκλοφορία ενδοσωμάτων
ενδοκυτταρικό
αναπόσπαστο συστατικό της μεμβράνης πλάσματος
φαγοκυτταρικό κύπελλο
το εξωτερικό της μεμβράνης του πλάσματος
εξωκυτταρική περιοχή
μεμβράνη πλάσματος
μεμβράνη σχεδία
εξωκυτταρικός χώρος
Βιολογική διαδικασία ρύθμιση της φωσφορυλίωσης πρωτεΐνης
θετική ρύθμιση της φωσφορυλίωσης πρωτεΐνης
θετική ρύθμιση της δράσης MAP - κινάσης
απάντηση στο άγχος
θετική ρύθμιση της δραστικότητας της καλσιδιόλης 1-μονοοξυγενάσης
θετική ρύθμιση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου
θετική ρύθμιση του καταρράκτη JNK
απόκριση στη οργανική ύλη,
αρνητική ρύθμιση της διαφοροποίησης των οστεοβλαστών
θετική ρύθμιση της δραστηριότητας ενδοπεπτιδάσης τύπου κυστεΐνης εμπλέκεται στην αποπτωτική διαδικασία
αρνητική ρύθμιση της αντιγραφής του ιικού γονιδιώματος
χυμική ανοσοαπόκριση
θετική ρύθμιση της παραγωγής ιντερλευκίνης-8
εσωτερική αποπτωτική οδός σηματοδότησης σε απόκριση σε βλάβη του DNA
θετική ρύθμιση του εντοπισμού πρωτεϊνών στην κυτταρική επιφάνεια
θετική ρύθμιση του καταρράκτη ERK1 και ERK2
μεταβολισμός γλυκόζης
μορφογένεση οργάνων ζώων
αποπτωτική οδός σηματοδότησης
αρνητική ρύθμιση της δράσης της αλκαλικής φωσφατάσης
ρύθμιση της σηματοδότησης I-kappaB κινάσης / NF-kappaB
αμυντικές αντιδράσεις σε θετικά κατά gram βακτήρια
η ρύθμιση διακλάδωσης εμπλέκεται στη μορφογένεση των σιελογόνων αδένων
θετική ρύθμιση της φαγοκυττάρωσης
αρνητική ρύθμιση της διαφοροποίησης λιπαρών κυττάρων
αρνητική ρύθμιση της διαφοροποίησης των μυοβλαστών
θετική ρύθμιση της σηματοδότησης πρωτεϊνικής κινάσης Β
ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης
ρύθμιση της έκκρισης ανοσοσφαιρίνης
διαφοροποίηση των οστεοκλαστών
ρύθμιση της οδού σηματοδότησης που προκαλείται από παράγοντα νέκρωσης όγκου
θετική ρύθμιση της έκκρισης κυτοκίνης
απόκριση στον ιό
θετική ρύθμιση της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών
αρνητική ρύθμιση της έκκρισης των κυτοκινών που εμπλέκονται στην ανοσοαπόκριση
θετική ρύθμιση της φωσφορυλίωσης της πεπτιδυλ σερίνης
αρνητική ρύθμιση της διακλάδωσης εμπλέκεται στη μορφογένεση των πνευμόνων
Καταρράκτης JNK
σύνθετο συγκρότημα σηματοδότησης που προκαλεί θάνατο
ρύθμιση της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών
προστατευτική αντίδραση στα βακτήρια
θετική ρύθμιση της ιντερλευκίνης-6,
θετική ρύθμιση της διαδικασίας βιοσύνθεσης ιντερλευκίνης-8
Σηματοδότηση I-kappaB κινάσης / NF-kappaB
αναζωογόνηση του MAPKKK
θετική ρύθμιση της μετάφρασης σιδήρου μετάφρασης
δέσμευση τριγλυκεριδίων
θετική ρύθμιση της χρόνιας φλεγμονώδους απόκρισης σε αντιγονικό ερέθισμα
αρνητική ρύθμιση της αύξησης του symbiont στον ξενιστή
θετική ρύθμιση της παραγωγής χημειοκινών (μοτίβο CXC) του προσδέματος 2
θετική ρύθμιση της δραστηριότητας κινάσης JUN
θετική ρύθμιση της ανάπτυξης των ωοθυλακίων
χρόνια φλεγμονώδης απόκριση σε αντιγονικό ερέθισμα
κυτταρική απόκριση σε οργανική κυκλική ένωση
θετική ρύθμιση της παραγωγής πυρετού
εξωκυτταρική οργάνωση μήτρας
θετική ρύθμιση της ακολουθίας της ειδικής δραστηριότητας του παράγοντα μεταγραφής DNA - δέσμευση
κυτταρική απόκριση στη νικοτίνη
θετική ρύθμιση της συναρμολόγησης του ποδοσώματος
ρύθμιση των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου της μεταβολικής διαδικασίας
θετική ρύθμιση των μεταφορών prot Ein
αρνητική ρύθμιση των εισαγωγών γλυκόζης
Διαδικασία βιοσύνθεσης υποδοχέα
ενεργοποίηση της δραστηριότητας MAPK
ανοσολογική απόκριση
Τα λευκοκύτταρα συνδέονται ή κινηθούν
θετική ρύθμιση της παραγωγής χημειοκινών
εξαγγείωση κυττάρων
αρνητική ρύθμιση της αποθήκευσης λιπιδίων
αρνητική ρύθμιση της φωσφατάσης μυοσίνης-ελαφριάς αλυσίδας
αρνητική ρύθμιση της μεταγραφής, πρότυπο DNA
οργάνωση του κυτταροσκελετού της φλοιώδους ακτίνης
ανάπτυξη του εμβρυϊκού πεπτικού συστήματος
μετανάστευση λευκοκυττάρων
οδός σηματοδότησης που προκαλείται από λιποπολυσακχαρίτη
θετική ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των λείων μυών
θετική ρύθμιση της δραστικότητας της πρωτεϊνικής κινάσης
θετική ρύθμιση της δραστικότητας υπεροξειδίου δισμουτάσης
αντίδραση άμυνας
θετική ρύθμιση της διαδικασίας βιοσύνθεσης του κεραμιδίου
θετική ρύθμιση του συγκροτήματος πρωτεϊνικού συμπλόκου
σηματοδότηση πρωτεϊνικής κινάσης Β
θετική ρύθμιση της παραγωγής κυτοκινών
θετική ρύθμιση της διαδικασίας IC βιοσυνθετικών χημειοκινών
Ο πολλαπλασιασμός των επιθηλιακών κυττάρων εμπλέκεται στη μορφογένεση των σιελογόνων αδένων
θετική ρύθμιση της διαδικασίας αζώτου του βιοσυνθετικού οξειδίου
αρνητική ρύθμιση της παραγωγής ιντερλευκίνης-6
εισαγωγή πρωτεϊνών στον πυρήνα, μετατόπιση
θετική ρύθμιση της πρωτεόλυσης εξωτομίνης πρωτεΐνης μεμβράνης
θετική ρύθμιση της χυμικής ανοσοαπόκρισης, με τη μεσολάβηση της κυκλοφορίας της ανοσοσφαιρίνης
θετική ρύθμιση των προϊόντων ιντερφερόνης-γάμμα
απόκριση γλυκοκορτικοειδών
θετική ρύθμιση της βιοσυνθετικής διαδικασίας της βιταμίνης D
θετική ρύθμιση της μονοπυρηνικής κυτταρικής μετανάστευσης
Καταρράκτης MAPK
αρνητική ρύθμιση του συμπλέγματος αποσυναρμολόγησης πρωτεϊνών
ανάπτυξη ενός πολυκυτταρικού οργανισμού
αρνητική ρύθμιση του δικυκλικού άκαμπτου κόμβου σύνδεσης
θετική ρύθμιση του συμπλέγματος αποσυναρμολόγησης πρωτεϊνών
ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων
κυτταρική απόκριση σε ερέθισμα αμινοξέων
αρνητική ρύθμιση της εξωτερικής οδού σηματοδότησης απόπτωσης απουσία προσδέματος
κυτταρική απόκριση σε λιποπολυσακχαρίτη
αρνητική ρύθμιση της καταβολικής διαδικασίας των λιπιδίων
ρύθμιση της δημιουργίας ενδοθηλιακών φραγμών
θετική ρύθμιση της προσκόλλησης των κυττάρων
ρύθμιση της έκκρισης πρωτεΐνης
θετική ρύθμιση της διαδικασίας απόπτωσης
φλεγμονώδη απόκριση
ενεργοποίηση δραστηριοτήτων τύπου κυστεΐνης ενδοπεπτιδάσης εμπλέκονται στην αποπτωτική διαδικασία
οδός σηματοδότησης που προκαλείται από παράγοντα νέκρωσης όγκου
θετική ρύθμιση της σηματοδότησης I-kappaB κινάσης / NF-kappaB
νεκρωτική οδός σηματοδότησης
θετική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης
αποπτωτική οδός σηματοδότησης ακαθαρσίας
εξωγενής οδός απόπτωσης μέσω υποδοχέων του πεδίου σηματοδότησης θανάτου
αρνητική ρύθμιση της μεταγραφής από τον RNA - πολυμεράση II, προαγωγό
θετική ρύθμιση της δραστηριότητας του παράγοντα μεταγραφής NF-kappaB
θετική ρύθμιση της μεταγραφής με πρότυπο DNA
θετική ρύθμιση της μεταγραφής από τον υποκινητή RNA πολυμεράσης II
θετική ρύθμιση της προσκόλλησης των λευκοκυττάρων των αρτηριακών ενδοθηλιακών κυττάρων
θετική ρύθμιση της προσκόλλησης των λευκοκυττάρων στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα
θετική ρύθμιση του σχηματισμού μικροσωματιδίων στο αίμα
αρνητική ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων
θετική ρύθμιση της ετεροτυπικής ενδοκυτταρικής πρόσφυσης
αρνητική ρύθμιση του μιτωτικού κυτταρικού κύκλου
διαδικασία απόπτωσης ενδοθηλιακών κυττάρων
θετική ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των αγγειακών λείων μυών
αρνητική ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης
εντοπισμός πρωτεϊνών στη μεμβράνη του πλάσματος
θετική ρύθμιση των πρωτεϊνών των καταβολικών διεργασιών
ρύθμιση της δραστηριότητας των υποδοχέων
ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης
οδός σηματοδότησης με μεσολάβηση κυτοκίνης
θετική ρύθμιση του καταρράκτη σηματοδότησης καλσινευρίνης-NFAT
θετικός κανονισμός NIK / συναγερμός NF-kappaB
Πηγές: Amigo / QuickGO
Ορθολόγοι
θέαΠρόσωποποντίκι
Οντρέζ
RefSeq (mRNA)
RefSeq (πρωτεΐνη)

Τοποθεσία (USK)Χρ 6: 31.58 - 31.58 MbChr 17: 35,2 - 35,2 MB
Αναζήτηση PubMed
wikidata
Προβολή / Επεξεργασία ΑνθρώπουΠροβολή / Επεξεργασία ποντικιού

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου άλφα, TNF-άλφα, καχεξίνη ή καχεκτίνη) είναι μια κυτταρική πρωτεΐνη σηματοδότησης (κυτοκίνη) που εμπλέκεται σε συστηματική φλεγμονή και είναι μία από τις κυτοκίνες που αποτελούν αντιδράσεις οξείας φάσης. Παράγεται κυρίως από ενεργοποιημένους μακροφάγους, αν και μπορεί να παραχθεί από πολλούς άλλους τύπους κυττάρων όπως CD4 + λεμφοκύτταρα, κύτταρα ΝΚ, ουδετερόφιλα, ιστιοκύτταρα, ηωσινόφιλα και νευρώνες.

Ο κύριος ρόλος του TNF στη ρύθμιση των ανοσοκυττάρων. Ο TNF, ως ενδογενές πυρογόνο, είναι ικανός να προκαλεί πυρετό, αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο, καχεξία, φλεγμονή, και να αναστέλλει την ογκογένεση και τον ιικό αναδιπλασιασμό και να αποκρίνεται σε σήψη με κύτταρα που παράγουν IL1 & IL6. Η απορύθμιση της παραγωγής TNF έχει εμπλακεί σε μια ποικιλία ανθρώπινων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Alzheimer, του καρκίνου, της μείζονος κατάθλιψης, της ψωρίασης και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου (IBD). Αν και αμφιλεγόμενη, η έρευνα για την κατάθλιψη και το IBD συνδέεται προς το παρόν με τα επίπεδα του TNF. Ο ανασυνδυασμένος TNF χρησιμοποιείται ως ανοσοδιεγερτικό υπό INN tasonermin. Ο TNF μπορεί να ληφθεί εκτοπικά για να διαπιστωθεί η κακοήθεια και οι παραλληλισμοί της παραθυρεοειδούς ορμόνης, που έχουν ως αποτέλεσμα δευτερογενή υπερασβεστιαιμία και σε καρκίνους με τους οποίους σχετίζεται υπερβολική παραγωγή.

περιεχόμενο

άνοιγμα

Η θεωρία της in vivo αντικαρκινικής απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος έχει αναγνωριστεί από τον ιατρό William B. Coley. Το 1968, ο Gail Granger του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια, Irvine, ανέφερε έναν κυτταροτοξικό παράγοντα που προέρχεται από λεμφοκύτταρα και το ονόμασε λεμφοτοξίνη (LT). Η πίστωση για αυτήν την ανακάλυψη μοιράζεται η Nancy H. Ruddle του Πανεπιστημίου Yale, η οποία ανέφερε παρόμοια δραστηριότητα σε μια σειρά άρθρων πλάτης-πλάτης που δημοσιεύθηκαν τον ίδιο μήνα. Στη συνέχεια, το 1975, ο Lloyd J. Old του Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Νέα Υόρκη, ανέφερε έναν άλλο κυτταροτοξικό παράγοντα που παράγεται από μακροφάγα και το ονόμασε παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF). Και οι δύο αυτοί παράγοντες έχουν περιγραφεί με βάση την ικανότητά τους να σκοτώνουν κύτταρα ινοσάρκωμα L-929 ποντικού. Αυτές οι έννοιες επεκτάθηκαν στη συστηματική νόσο το 1981 όταν ο Ian A. Clark, του Εθνικού Πανεπιστημίου της Αυστραλίας, συνεργάστηκε με την Elizabeth Carswell στην ομάδα του Old, δουλεύοντας με δεδομένα προ-αλληλουχίας από μια εποχή που έδειξαν ότι η υπερπαραγωγή TNF προκαλεί ασθένεια ελονοσίας και δηλητηρίαση από ενδοτοξίνη..

Τα cDNA που κωδικοποιούν LT και TNF κλωνοποιήθηκαν το 1984 και βρέθηκαν να είναι παρόμοια. Η δέσμευση του TNF στον υποδοχέα του και η κίνησή του από το LT επιβεβαίωσε τη λειτουργική ομολογία μεταξύ των δύο παραγόντων. Η συνεπής και λειτουργική ομολογία των TNF και LT οδήγησε στη μετονομασία του TNF ως TNF (αυτό το άρθρο) και του LT ως TNFβ. Το 1985, οι Bruce A. Beutler και Anthony Cerami ανακάλυψαν ότι ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (η ορμόνη που προκαλεί καχεξία) είναι στην πραγματικότητα TNF. Στη συνέχεια αναγνώρισαν τον TNF ως μεσολαβητή της θανατηφόρου δηλητηρίασης από ενδοτοξίνες. Ο Kevin J. Tracey και ο Cerami ανακάλυψαν τον βασικό ρόλο του διαμεσολαβητή PHEN στο θανατηφόρο σηπτικό σοκ, και εντόπισαν τα θεραπευτικά αποτελέσματα ενός μονοκλωνικού αντισώματος αντι-TNF. Πιο πρόσφατα, έρευνα στο εργαστήριο του Mark Mattson έδειξε ότι ο TNF μπορεί να αποτρέψει τον νευρωνικό θάνατο / απόπτωση μέσω ενός μηχανισμού που περιλαμβάνει ενεργοποίηση του παράγοντα μεταγραφής NF-kappaB, ο οποίος προκαλεί την έκφραση των Mn-SOD και Bcl-2.

Το ανθρώπινο γονίδιο TNF (TNFA) κλωνοποιήθηκε το 1985 και χαρτογραφήθηκε στο χρωμόσωμα 6ρ 21,3, εκτείνοντας περίπου 3 kb. και περιέχει 4 εξόνια. Τα τελευταία εξόνια έχουν ομοιότητες με τη λεμφοτοξίνη άλφα (LTA, επίσης γνωστή ως TNF-beta). Το 3 'UTR από την TNF; περιέχει ένα στοιχείο πλούσιο σε AU (ARE).

Σύνθεση

Ο TNF λαμβάνεται κυρίως ως μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη μήκους 233-αμινοξέος, τύπου II που βρίσκεται σε σταθερά ομοτριμερή. Με αυτήν την ενσωματωμένη μεμβράνη μορφή, μια διαλυτή ομοτριμερή κυτοκίνη (sTNF) απελευθερώνεται με πρωτεολυτική διάσπαση από TNF μεταλλοπρωτεϊνάση-άλφα μετατροπέα ένζυμο (TACA, που ονομάζεται επίσης ADAM17). Το διαλυτό τριμερικό sTNF 51 kD τείνει να αποσυνδέεται σε συγκεντρώσεις κάτω από τη νανομοριακή περιοχή, χάνοντας έτσι τη βιολογική του δράση. Η εκκρινόμενη μορφή του ανθρώπινου TNF; έχει τριγωνικό σχήμα πυραμίδας και ζυγίζει περίπου 17 kDa. Και οι δύο εκκρίνονται και οι μεμβράνες είναι βιολογικά ενεργές, αν και η συγκεκριμένη λειτουργία του καθενός είναι αμφιλεγόμενη. Αλλά και οι δύο μορφές έχουν αλληλεπικαλυπτόμενες και διαφορετικές βιολογικές δραστηριότητες..

Το κοινό σπίτι του TNF-άλφα σε TNF ποντικού και ανθρώπου είναι δομικά διαφορετικό. Το 17-kilodalton TNF protomer (kDa) (μήκος 185-αμινοξέων) αποτελείται από δύο αντι-παράλληλες; κυματοειδές φύλλο με αντιπαραλληλικούς βήτα κλώνους που σχηματίζουν ένα "ζελέ" ρολό b-δομή χαρακτηριστικό της οικογένειας TNF, αλλά επίσης βρίσκονται σε ιικές πρωτεΐνες καψιδίου.

Κυψέλη συναγερμού

Ο TNF μπορεί να συνδέσει δύο υποδοχείς, τον TNFR1 (TNF υποδοχέας τύπου 1, CD120a, p55 / 60) και τον TNFR2 (TNF υποδοχέας τύπου 2, CD120b, p75 / 80). Ο TNFR1 είναι 55 kDa και ο TNFR2 είναι 75 kDa. Ο TNFR1 εκφράζεται στους περισσότερους ιστούς και μπορεί να ενεργοποιηθεί πλήρως τόσο από δεσμευμένες στη μεμβράνη όσο και από διαλυτές τριμερείς μορφές του TNF, ενώ ο TNFR2 βρίσκεται συνήθως σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και ανταποκρίνεται στη μεμβράνη μορφή του TNF homotrimer. Δεδομένου ότι οι περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη σηματοδότηση TNF προέρχονται από τον TNFR1, ο ρόλος του TNFR2 είναι πιθανό να υποτιμηθεί.

Σε επαφή με το πρόσδεμά τους, οι υποδοχείς TNF σχηματίζουν επίσης τριμερή, τα άκρα τους ενισχύονται σε αυλακώσεις που σχηματίζονται μεταξύ των μονομερών TNF. Αυτή η δέσμευση προκαλεί διαμορφωτικές αλλαγές στον υποδοχέα, με αποτέλεσμα τον διαχωρισμό της ανασταλτικής πρωτεΐνης SODD από την περιοχή του ενδοκυτταρικού θανάτου. Αυτή η αποσύνδεση επιτρέπει στον προσαρμογέα πρωτεΐνης TRADD να συνδεθεί στον τομέα θανάτου, χρησιμεύοντας ως πλατφόρμα για επακόλουθη δέσμευση πρωτεΐνης. Μετά τη σύνδεση του TRADD, μπορούν να ξεκινήσουν τρεις διαδρομές.

  • Ενεργοποίηση NF-kB: Το TRADD προσλαμβάνει TRAF2 και RIP. Το TRAF2, με τη σειρά του, προσλαμβάνει την πρωτεΐνη κινάσης πολλαπλών συστατικών ΙΚΚ, η οποία επιτρέπει στην ενεργοποίηση της σερίνης-θρεονίνης κινάσης RIP. Μια ανασταλτική πρωτεΐνη, η ΙκΒα, η οποία κανονικά συνδέεται με το NF-kB και αναστέλλει τη μετατόπισή της, φωσφορυλιώνεται από το ΙΚΚ και στη συνέχεια αποικοδομείται για να απελευθερώσει το NF-kB. Το NF-kB είναι ένας ετεροδιμερικός παράγοντας μεταγραφής που ταξιδεύει στον πυρήνα και προκαλεί μεταγραφή Μεταξύ των πολλών πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην επιβίωση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, τη φλεγμονώδη απόκριση και τους αντι-αποπτωτικούς παράγοντες.
  • Ενεργοποίηση των διαδρομών MAPK: Από τους τρεις κύριους καταρράκτες MAPK, ο TNF προκαλεί ισχυρή ενεργοποίηση στελεχών στη σχετική ομάδα JNK, προκαλεί μια μέτρια απόκριση p38-MAPK και είναι υπεύθυνη για την ελάχιστη ενεργοποίηση των κλασικών ERK. Το TRAF2 / Rac ενεργοποιεί τις ανοδικές κινάσες που προκαλούν JNK από τα MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 και ASK1 (είτε άμεσα είτε μέσω GCKs και Trx, αντίστοιχα). Ο άξονας SRC-Vav-Rac ενεργοποιεί τα MLK2 / MLK3 και αυτές οι κινάσες φωσφορυλικός MKK7, ο οποίος στη συνέχεια ενεργοποιεί το JNK. Το JNK μετατοπίζεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί παράγοντες μεταγραφής όπως c-Jun και ATF2. Η οδός JNK εμπλέκεται στη διαφοροποίηση των κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και, κατά κανόνα, προ-αποπτωτική.
  • Επαγωγή σηματοδότησης θανάτου: Όπως όλοι οι τομείς θανάτου που περιέχουν μέλη της υπεροικογένειας TNFR, ο TNFR1 εμπλέκεται στη σηματοδότηση θανάτου. Ωστόσο, ο επαγόμενος από TNF κυτταρικός θάνατος παίζει μόνο μικρό ρόλο σε σύγκριση με την ανώτερη λειτουργία του στη φλεγμονώδη διαδικασία. Η ικανότητά του να προκαλεί θάνατο είναι ασθενής σε σύγκριση με άλλα μέλη της οικογένειας (π.χ. Fas) και συχνά καλύπτεται από τα αντι-αποπτωτικά αποτελέσματα του NF-kB. Ωστόσο, το TRADD δεσμεύει το Fadd, το οποίο στη συνέχεια στρατολογεί την κυστεΐνη της πρωτεάσης-κασπάσης-8. Υψηλή συγκέντρωση κασπάσης-8 προκαλεί ενεργοποίηση της αυτοπρωτεολυτικής και επακόλουθη διάσπαση των τελεστικών κασπάσων, η οποία οδηγεί σε απόπτωση κυττάρου.

Τα μυριάδες και συχνά αντικρουόμενα αποτελέσματα που διαμεσολαβούνται από τα παραπάνω μονοπάτια υποδηλώνουν την ύπαρξη εκτεταμένου crosstalk. Για παράδειγμα, το NF-kB ενισχύει τη μεταγραφή των C-FLIP, Bcl-2 και cIAP1 / cIAP2, τα οποία αναστέλλουν τις πρωτεΐνες που παρεμβαίνουν στη σηματοδότηση του θανάτου. Από την άλλη πλευρά, οι ενεργοποιημένες κασπάσες αποκόπτουν διάφορα συστατικά του μονοπατιού NF-kB, συμπεριλαμβανομένων των RIP, IKK και υπομονάδων του ίδιου του NF-kB. Άλλοι παράγοντες, όπως ο τύπος των κυττάρων, η ταυτόχρονη διέγερση άλλων κυτοκινών ή η ποσότητα ειδών αντιδραστικού οξυγόνου (ROS), μπορούν να μετατοπίσουν την ισορροπία υπέρ της μιας ή της άλλης οδού. Αυτή η εξελιγμένη σηματοδότηση διασφαλίζει ότι όποτε απελευθερώνεται ο TNF, διαφορετικά κύτταρα με πολύ διαφορετικές λειτουργίες και συνθήκες μπορούν όλα να ανταποκριθούν κατάλληλα στη φλεγμονή..

Σε ζωικά μοντέλα, ο TNF-άλφα σκοτώνει επιλεκτικά τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα.

ρύθμιση ενζύμων

φισιολογία

Ο TNF πιστεύεται ότι παράγεται κυρίως από μακροφάγους, αλλά παράγεται επίσης από μεγάλη ποικιλία κυτταρικών τύπων, συμπεριλαμβανομένων λεμφοειδών κυττάρων, ιστιοκυττάρων, ενδοθηλιακών κυττάρων, καρδιακών μυοκυττάρων, λιπώδους ιστού, ινοβλαστών και νευρώνων. Μεγάλες ποσότητες TNF απελευθερώνονται σε απόκριση σε λιποπολυσακχαρίτη, άλλα βακτηριακά προϊόντα και ιντερλευκίνη-1 (IL-1). Στο δέρμα, τα μαστοκύτταρα φαίνεται να είναι η κύρια πηγή του προσχηματισμένου TNF, το οποίο μπορεί να απελευθερωθεί από το φλεγμονώδες ερέθισμα (π.χ. LPS).

Έχει μια σειρά ενεργειών σε διάφορα συστήματα οργάνων, συνήθως μαζί με IL-1 και ιντερλευκίνη-6 (IL-6):

  • Στον υποθάλαμο:
    • Τόνωση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων με διέγερση της απελευθέρωσης ορμόνης απελευθέρωσης (CRH)
    • Καταστολή της όρεξης
    • πυρετός
  • Στο ήπαρ: διέγερση της οξείας φάσης της αντίδρασης, η οποία οδηγεί σε αύξηση της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, καθώς και σε έναν αριθμό άλλων μεσολαβητών. Προκαλεί επίσης αντίσταση στην ινσουλίνη προάγοντας τη φωσφορυλίωση σερίνης του υποστρώματος υποδοχέα ινσουλίνης-1 (IRS-1), η οποία εμποδίζει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης
  • Είναι ένα ισχυρό χημειο-ελκυστικό για τα ουδετερόφιλα και επίσης προάγει την έκφραση των μορίων προσκόλλησης στα ενδοθηλιακά κύτταρα, γεγονός που ενθαρρύνει τα ουδετερόφιλα να μεταναστεύσουν.
  • Σε μακροφάγους: διεγείρει την φαγοκυττάρωση και την παραγωγή οξειδωτικών IL-1 και της φλεγμονώδους προσταγλανδίνης λιπιδίων Ε2 (PGE 2 )
  • Σε άλλους ιστούς: αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη. TNF φωσφορυλιωμένα κατάλοιπα σερίνης του υποδοχέα ινσουλίνης, εμποδίζοντας τη μετάδοση σήματος.
  • Σχετικά με το μεταβολισμό και την πρόσληψη τροφής: ρυθμίζει την αντίληψη της πικρής γεύσης.

Μια τοπική αύξηση της συγκέντρωσης TNF θα προκαλέσει καρδιακά σημάδια φλεγμονής: ζεστασιά, πρήξιμο, ερυθρότητα, πόνο και απώλεια λειτουργίας.

Ενώ τα υψηλά επίπεδα TNF προκαλούν συμπτώματα τύπου σοκ, η παρατεταμένη έκθεση σε χαμηλά επίπεδα TNF μπορεί να οδηγήσει σε καχεξία, ένα σύνδρομο σπατάλης. Αυτό μπορεί να βρεθεί, για παράδειγμα, σε καρκινοπαθείς.

Οι εν λόγω άλλοι έδειξαν ότι ο TNF επάγει την εξαρτώμενη από IL-10 αναστολή της επέκτασης των CD4 Τ κυττάρων και της οδού της αύξησης των επιπέδων PD-1 στα μονοκύτταρα, με αποτέλεσμα την παραγωγή μονοκυττάρων IL-10 μετά τη σύνδεση PD-1, PD-L.

Πρόσφατη έρευνα από τους Pedersen et al. Υποδεικνύει ότι η αύξηση του TNF-άλφα σε απόκριση στη σήψη αναστέλλεται από την παραγωγή μυοκινών που προκαλείται από την άσκηση. Για να διερευνηθεί εάν η οξεία άσκηση προκαλεί μια πραγματική αντιφλεγμονώδη απόκριση, δημιουργήθηκε ένα μοντέλο «φλεγμονής χαμηλού βαθμού» στο οποίο χορηγήθηκε χαμηλή δόση ενδοτοξίνης Ε. Coli σε υγιείς εθελοντές που τυχαιοποιήθηκαν είτε για ανάπαυση είτε για άσκηση πριν από τη χορήγηση ενδοτοξίνης. Σε άτομα ηρεμίας, η ενδοτοξίνη προκαλεί αύξηση 2 ή 3 φορές στα επίπεδα του TNFa στην κυκλοφορία.... Αντίθετα, όταν τα άτομα πραγματοποίησαν ένα εργαστήριο κύκλου 3 ωρών και έλαβαν ενδοτοξίνη bolus 2,5 ωρών, η απόκριση TNF-άλφα ήταν πλήρως αμβλύ. Αυτή η μελέτη παρέχει κάποια στοιχεία ότι η οξεία άσκηση μπορεί να εμποδίσει την παραγωγή TNF..

Φαρμακολογία

Ο TNF προάγει μια φλεγμονώδη απόκριση, η οποία με τη σειρά της προκαλεί πολλά από τα κλινικά προβλήματα που σχετίζονται με αυτοάνοσες ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, η ψωρίαση, η πυώδης υδραδενίτιδα και το ανθεκτικό άσθμα. Αυτές οι διαταραχές μερικές φορές αντιμετωπίζονται με αναστολέα TNF. Αυτή η αναστολή μπορεί να επιτευχθεί χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα όπως το infliximab (Remicade) με άμεση σύνδεση με TNF;, adalimumab (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) ή με δέλεαρ του κυκλοφορούντος υποδοχέα πρωτεΐνης σύντηξης όπως η etanercept (Enbrel), που συνδέεται με τον TNF; με μεγαλύτερη συγγένεια από τον TNFR.

Από την άλλη πλευρά, ορισμένοι ασθενείς που έλαβαν αναστολείς TNF αναπτύσσουν μια επιδείνωση της νόσου ή μια νέα έναρξη αυτοανοσίας. TNF - φαίνεται να έχει επίσης ανοσοκατασταλτική λοξότητα. Μία εξήγηση για έναν πιθανό μηχανισμό είναι η παρατήρηση ότι ο TNF έχει θετική επίδραση στα ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Tregs) λόγω της δέσμευσής του στον υποδοχέα παράγοντα νέκρωσης όγκου 2 (TNFR2).

Η θεραπεία κατά του TNF έχει δείξει μόνο μια οριακή επίδραση στη θεραπεία του καρκίνου. Θεραπεία του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων με infliximab ως αποτέλεσμα της μακροχρόνιας σταθεροποίησης της νόσου σε ορισμένους ασθενείς. Το Etanercept έχει δοκιμαστεί για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών, δείχνοντας μακροχρόνια σταθεροποίηση της νόσου σε ορισμένους ασθενείς με ρύθμιση των IL-6 και CCL2. Από την άλλη πλευρά, όταν προστέθηκε infliximab ή etanercept στη γεμσιταβίνη για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του παγκρέατος, δεν υπήρχε διαφορά στην αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

αλληλεπιδράσεις

Ονοματολογία

Ορισμένα πρόσφατα άρθρα υποστηρίζουν ότι ο TNF-άλφα δεν πρέπει να ονομάζεται μόνο TNF και ο LTa δεν αναφέρεται πλέον ως TNFβ.